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转:在科研“无人区”探索新路径——记澳门新葡亰手机版胆固醇与脂代谢研究团队
作者:管理员 来源:澳门新葡亰手机版 时间:2020-10-17 09:36:34 阅读量:
作者:本报记者 任欢 《光明日报》( 2020年10月11日 07版)

宋保亮教授(右二)在与学生探讨实验方向 武汉大学供图

刘勇教授(右一)在指导学生进行免疫印迹实验 武汉大学供图

郑凌教授(左一)在实验室里指导学生 武汉大学供图

  【解码“新动力人群”】 

  2020年9月11日,习近平总书记主持召开科学家座谈会并发表重要讲话强调,广大科技工作者要树立敢于创造的雄心壮志,敢于提出新理论、开辟新领域、探索新路径,在独创独有上下功夫。

  在营养过剩的今天,心脑血管疾病已经成为威胁人类健康的“头号杀手”,而心脑血管疾病,又与血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)关联性最强。探究人体内LDL-C的控制水平,已成为全世界无数科研团队的奋斗目标。

  而在武汉大学,就有这样一支科研团队。多年来,他们夙兴夜寐、执着追求,在胆固醇与脂代谢领域取得了一系列原创发现,他们的研究成果被收录到十多部英文教材或专著中。他们,就是由澳门新葡亰手机版院长、教授宋保亮领衔的胆固醇与脂代谢研究团队。

1 锁定关键性科学问题

  日常生活中,你可能听到身边人发出过类似的抱怨:为什么我长期吃素,体检的时候却查出胆固醇偏高,肚子也越来越大?而一些生活随意、什么都吃的同事体检时各项指标却正常?

  “胆固醇水平主要受两方面调控:日常饮食生活方式和遗传因素。长期摄入过量的胆固醇,导致LDL-C升高,容易引起心脑血管疾病。但是由于我们每个人的基因组内都有一些微小差异,使得不同个体之间胆固醇与脂代谢会有不同,甚至有巨大影响。”宋保亮举了这样一个例子:有一个人持续十年每日食用十几个鸡蛋,多年后心血管功能依旧正常;而另一个人也每天吃十几个鸡蛋,仅仅一年后却发展成动脉粥样硬化。为何会出现两个迥然相异的结局?揭开这些日常现象背后的科学规律,是胆固醇与脂代谢研究团队的一个重要探索方向。

  破解这些难题,自然离不开大量的科研工作。“但对我们团队来说,由于承担的任务基本都在科研‘无人区’,鲜有现成的理论或者工具。这就要求团队成员思考别人没解决的问题,要学会‘大胆假设,小心求证’。”宋保亮说。

  为此,团队大胆猜测,是否存在一种新的胆固醇调控基因?带着这样的疑问,团队与新疆医科大学马依彤教授合作,发现了一个家族性低胆固醇的哈萨克族家系,这个家族中的一些成员血脂明显低于正常人,但他们却很健康。通过全基因组外显子测序和基因关联性分析,研究人员发现了一个新的胆固醇吸收调控基因——LIMA1。他们构建基因敲除小鼠,证明LIMA1基因缺失后,动物对饮食中的胆固醇吸收明显降低。

  2018年6月,国际顶级期刊《科学》(Science)以研究长文形式发表了团队的这一研究成果。业内认为这一发现科学解释了人体内胆固醇吸收差异的原因,并且提示人们可以通过抑制LIMA1的功能,达到健康降脂的目的。

  “虽然发现了LIMA1,但尽早搞清楚它与胆固醇之间的因果关系和作用机制,是团队接下来研究的内容。”团队成员、澳门新葡亰手机版教授刘勇说,为尽早使成果为降胆固醇提供新的药物研发靶点,团队已经开展了更深入的研究。

2 在独创独有上下苦功夫

  2019年11月2日,首届科学探索奖颁奖典礼在北京举行,来自9大领域的50位青年科学家获奖,每位获奖者将连续5年、获得总计300万元资金,宋保亮位列其中。宋保亮获奖的原因是:肯定他在胆固醇吸收、合成、运输和共价修饰的机制与功能方面的前沿成果,鼓励他在胆固醇与脂代谢的基础与应用基础领域继续探索。

  “探索”二字听着轻巧,却意味着要付出旁人想象不到的努力与汗水。“对团队来说,越是原创,越是未知。不要怕困难,要放心大胆往前闯。只要关乎人体健康的,就一定要做下去。”宋保亮说。

  自2015年回国加入团队以来,澳门新葡亰手机版教授王琰始终坚持每天在实验室工作十几个小时,即使节假日也不例外。“这是团队每一位成员的常态。”王琰表示,“大家从来不叫苦,不叫累,醉心于理清基因和疾病之间的科学联系。大家总说,只要手头研究有一项成果能转化成为新一代降胆固醇药物,就意味着多年的心血没有白费。”

  “大家每时每刻都在付出百倍千倍的努力,都在不断走出自己的舒适区。”宋保亮感慨地说,多年来,为破解人体内更多的奥秘,团队成员始终坚持做到“两个执着”,即无论是实验数据指标,还是课题完成指标,都执着于把数据做得更准确,都执着于把课题挖得更深入。

  2020年3月20日,国际权威期刊《细胞研究》(Cell Research)发表王琰课题组的最新研究成果。该团队首次发现直接调节血液胆固醇水平的G蛋白偶联受体(GPCR)。GPCR具有良好的成药性,在所有已上市的药物中,有超过1/3都是靶向GPCR,这项研究为降胆固醇药物研发提供了新的重要靶点。

  “宋保亮教授有一句口头禅:要成为一个有用的人,要成为一个有精神追求的人。加入团队以来,我看到他是工作最勤奋的,一直是实验室去得最早和走得最晚的一个人。在他身上,我看到了对科研的热爱和对事业的追求。”王琰说。

3 用原创性成果服务全民健康

  流行病学研究发现,在物质生活日益丰富的今天,肥胖的母亲的后代不但常常肥胖,而且伴随有肿瘤和胆固醇与脂代谢疾病高发的现象,这一情况被称为胎源性疾病。

  团队成员、澳门新葡亰手机版教授郑凌深入研究发现,母系肥胖对子代代谢性疾病的发生发展起到重要作用:肥胖母亲的子代在营养过剩的情况下,胆固醇与脂代谢疾病发病更严重。

  “我们重点研究了不同人体组织间的交互作用,并鉴定、研究了部分分泌新因子。我们正探索以其作为药物靶点的可行性,有望为胆固醇与脂代谢相关疾病的治疗带来新曙光。”郑凌说。

  “古之立大事者,不惟有超世之才,亦必有坚忍不拔之志。”多年来,为揭示更多代谢的奥秘,早日让研究成果服务全民健康,团队在研究方法和思路上不断创新。尽管过程艰难,但却不断取得突破:2015年发现细胞内胆固醇运输的新通路;2017年发现胆固醇可以共价修饰蛋白;2018年发现高血脂的“保护基因”;2019年发现新的“肥胖因子”……在胆固醇与脂代谢领域,一项项创新成果正在这支队伍手中不断产生。

  2020年7月,团队又拟定了一项新的课题——脂代谢稳态调控与重编程。他们将重点研究包括胆固醇在内的脂代谢调控的分子机制,探索代谢物信号分子、代谢物运输转化、信号转导途径以及不同组织器官之间的通讯机制。同时,还会在整体水平研究脂代谢的生理病理功能,如应激引起代谢重编程,进而导致疾病的机制。

  “目前临床上治疗糖尿病的一类药物,是通过抑制肾脏对原尿中葡萄糖的重吸收,使得葡萄糖通过尿液排出,这类药物有很好的疗效。但是目前降脂的药物,都是改变了脂质的分布,并没有使胆固醇离开人体。长期下去还是会有问题。在研究过程中,我们发现一个基因突变后,胆固醇向胆汁的外排大大增加。目前,我们正在发展治疗性抗体,以期达到促进胆固醇外排的效果。希望团队的研究能促进国产创新药尽早惠及广大患者,早日服务全民健康。”提及未来,宋保亮信心满满。

  (本报记者 任欢)

转自光明网

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